Le PD-1 (Programmed cell Death protein 1 ou du CD279, cluster de différenciation 279 est exprimé à la surface des lymphocytes T activés. Son ligand le PDL-1 est exprimé à la surface des cellules tumorales. L’inhibition de la liaison entre le PD 1 et son ligand PD-L1 permet au système immunitaire d’être activé et d’éliminer les cellules tumorales. Dans le lymphome de Hodgkin classique, des altérations du chromosome 9q24.1 induisent la surexpression de PD-L1 rendant l’activité d’un inhibiteur prometteuse.
Les premiers résultats de Phase IB-II avec Nivolumab, inhibiteur de PD-1, présentés à l’ASH 2014 (#289) et la publication par Ansell SM et al. dans le New England Journal of Medecine en Janvier 2015 montraient, sur 23 patients, un taux de réponse de 87 % dont 17 % de réponses complètes. La PFS atteignait 86% à 24 semaines chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin résistants et/ou réfractaires au Brentuximab Vedotin et en rechute après une autogreffe. La réponse est rapide (60 % en 8 semaines). Les effets indésirables sont fréquents (96 % des patients) mais peu sévères. Les toxicités portent sur les effets immunologiques de cette classe de médicament.
La deuxième étude de Younes et al. a permis d’obtenir une AMM très rapidement.
Un second inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, a montré des résultats tout aussi intéressants. Avec une étude de Phase II ayant inclus 31 patients multi-traités, le taux de réponse atteint 64 % dont 17 % de réponses complètes.
Le Nivolumab peut être prescrit dans le cadre de son AMM « traitement en monothérapie des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin » mais la dépense sera imputée sur le séjour du patient (in GHS).
L’AMM du pembrolizumab a été obtenue en mai 2017.
Dans son indication, un remboursement en sus dérogatoire est possible pour le pembrolizumab.
| NIVOLUMAB (OPDIVO ®) | PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®) |
| Traitement en monothérapie des adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue et un traitement par Brentuximab vedotin. (1) | Traitement en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe de cellules souches autologue (ASCT) ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la greffe autologue n’est pas une option de traitement. (2) |
(1) AMM mais dépense imputée sur le séjour du patient (in GHS)
(2) AMM prise en charge en sus du GHS dérogatoire
Présentation – posologie
Le nivolumab se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Le schéma d’administration est de 240 mg toutes les 2 semaines.
Le pembrolizumab se présente aussi sous forme de solution à diluer pour perfusion mais le schéma d’administration est de 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines en perfusion de 30 minutes.
Références :
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I et al. PD-1 blockade with Nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma N Engl J Med. 2015;372(4):311-9.
Younes A, Santoro A, Shipp M et al Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem cell transplantton and brentuximab vedotin : Lancet Oncol. 2016 sept 17 : 1283-94
Chen R, , Zinzani PL, Fanale MA1, Armand P et al. ; KEYNOTE-087 – Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017 Jul 1;35(19):2125-2132.
Armand P, Shipp MA, Ribrag V et al. . Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016 Jun 27.